Hur överlever T-celler vid inflammation?- Metabolisk kartläggning av vävnadsinfiltrerande T-celler i reumatiska sjukdomar.

Karine Chemin, Karolinska Institutet, 300000

Bakgrund och motivering

Reumatoid artrit, myosit och psoriasisartrit är autoimmuna sjukdomar som är en klinisk utmaning på grund av variationen i behandlingssvar och återfall av symptom. En viktig ledtråd är att vi har nyligen visat att T-celler stannar kvar i de påverkade vävnaderna även under långvariga immunsuppressiva behandlingar. Vår hypotes är att T-celler överlever i de påverkade vävnaderna tack vare en anpassning av deras ämnesomsättning till den inflammatoriska miljön ock leder till kronicitet.

Syfte och mål

I detta projekt utför vi en djuplodande analys av individuella T-cellers molekylära profiler i den angripna leden eller muskeln. Vårt mål är att identifiera förändringar i ämnesomsättningen som kan förklara varför T-cellerna kan överleva i de inflammerade vävnaderna under lång tid.

Mer specifikt vill vi:

AIM1: Kartlägga T-cellsmetabolismen i den inflammerade leden och muskeln

AIM2: Identifiera förändringar i T-celler efter terapeutisk träning och farmakologisk intervention.

AIM3: Inrikta mot T-cellers metaboliska nyckelgener i avancerade experimentella modeller

Metod

Vi samarbetar med reumatologkliniken, KS, Solna och center för reumatologi (CFR, Stockholm) och använder prover från de inflammerade områden (ledvätska i RA och PsA och muskelbiopsier i myosit) och blodprov. Vi använder encells-sekvensering för att identifiera gener som uttrycks i T celler som finns i lederna och musklerna. Vi analyserar även biopsier efter immunsuppressiva behandling och efter terapeutisk träning. Data bekräftas med klassiska molekylärbiologiska tekniker. Vi har redan publicerat resultat som visar att det är möjligt att generera djup transcriptomic analys och identifiera gener som utrycks bara i T celler som finns i leder och musklerna. Sådana gener kan representera nya terapeutiska mål för en riktad behandling.

Betydelse för patienten

Patienter med de kroniska autoimmuna sjukdomarna myosit, PsA och RA får livslånga immunsuppressiva behandlingar som leder till ökad risk för allvarliga infektioner. Vår hypotes är att T-celler som stannar kvar i vävnader leder till återfall av symptom. För att förbättra behandlingen behövs därför ökad kunskap om hur T-celler överlever i vävnaden. Vår långsiktiga vision är att metabolisk inriktning kan representera ett långsiktigt terapeutiskt tillvägagångssätt för att rikta in sig på vävnadsinfiltrerande T-celler och därmed ta de första stegen mot en riktad behandling av RA och myosit.