Komplementaktivering av posttranslationellt modifierade proteiner - en mekanism för utveckling av autoimmunitet?

Oskar Eriksson, ,Uppsala Universitet, 115 000 kronor

Bakgrund och motivering

Komplementsystemet utgör en viktig del av människans försvar mot bakterier och virus och är strikt reglerat för att säkerställa att det endast oskadliggör bakterier och virus och inte attackerar kroppens egna celler. Om denna reglering är otillräcklig kan det leda till vävnadsskador och destruktiv inflammation, emedan brister i systemets aktivering kan leda till infektionskänslighet och utveckling av autoimmuna sjukdomar som SLE. Varför bristande komplementfunktion är kopplat till SLE är dock ej känt.

Syfte och mål

I det här projektet skall jag undersöka en av de huvudsakliga aktiveringsvägarna för komplementsystemet hos människan, den ficolin-3-beroende lektinvägen, och hur brister i denna aktiveringsväg bidrar till att man insjuknar i SLE. Projektet finansieras sedan två år av Reumatikerförbundet, och för att kunna följa upp lovande preliminära resultat och slutföra projektet ansöker jag om ett förnyat anslag. Projektet har bland annat identifierat ett flertal SLE-patienter med ficolin-3-brist vilka tillsammans med eventuella ytterligare bristpatienter kommer att analyseras i detalj för att karaktärisera ett nytt komplementbrist-syndrom.

Metod

I projektet kommer jag använda mig av ett translationellt angreppssätt och en kombination av grundläggande biokemiska metoder och analyser av plasmaprover från patienter med SLE. Jag har utvecklat en ny metod för storskalig analys av lektinvägsaktivitet i blodprover, och kommer att analysera två kohorter med totalt > 800 SLE-patienter samt matchade kontroller. Projektet är godkänt av etikprövningsnämnd och medverkande patienter har lämnat skriftligt godkännande. I projektets experimentella del kommer jag att i detalj att karaktärisera de fall med ficolin-3-brist vi identifierar i screeningen, samt med olika biokemiska och cellbiologiska metoder undersöka vilka substanser som aktiverar lektinvägen på molekylär nivå.

Betydelsen för patienten

Min förhoppning är att projektet skall leda till djupare kunskap om komplementsystemets roll i SLE, och att mina fynd kan användas till att utveckla nya diagnostiska metoder för att förutsäga sjukdomsutveckling och prognos hos patienter med SLE och andra autoimmuna sjukdomar. Genom att identifiera och karaktärisera patienter med ficolin-3-brist är mitt mål att projektet också ska leda till ökad förståelse och klinisk medvetenhet om ett nytt komplementbrist-syndrom.