Komplementsystem i reumatiska sjukdomar

Anna Blom, Lunds Universitet, 200 000 kronor

Bakgrund och motivering

Varje människa har ett medfött försvarssystem mot infektioner vilket består bland annat av komplement, ett system omfattande ett 30-tal proteiner. Betydelsen av komplementet framgår tydligt av infektiösa och autoimmuna sjukdomar som drabbar patienter med brister i enskilda komplementkomponenter. Tyvärr är komplementet också skadligt för oss om det aktiveras i ett felaktigt sammanhang eller är otillräckligt reglerat, vilket bidrar väsentligt till många reumatiska sjukdomar och är viktigt att undersöka.

Syfte och mål

Projekt som beskrivs i denna ansökan adresserar behov inom två reumatiska sjukdomar, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus (SLE). Dessa sjukdomar karakteriseras av betydande bidrag från det proinflammatoriska komplementssystemet. Vi kommer att undersöka två komplementhämmare C1-inhibitor och C4BP i en kontext av patologisk inflammation. Vi ska även utvärdera den diagnostiska användbarheten i SLE och vaskulit av vår nya analys som mäter C4d i blodet.

Metod

Effekt av citrullinering på aktivitet av C1-inhibitor undersöks med avancerade proteinkemiska metoder. Nivåer på C1-inhibitor citrullinering samt förekomst av antikroppar mot citrullinerad C1-inhibitor kommer att analyseras i sera och synoviala vätskor från patienter drabbade av reumatoid artrit och korreleras med sjukdomsaktivitet.

Rollen för C4BP som hämmare av inflammasomsystemet undersöks med användning av primära humana makrofager och avancerade cellbiologiska metoder samt djurmodeller.

C4d kommer att mätas med hjälp av vår egen analys i blod från SLE patienter inkluderade i två stora kohorter och jämföras med andra komplementbiomarkörer. Även plasma prover från vaskulit patienter kommer att analyseras på samma sätt.

Betydelse för patienten 

Målet med våra studier är lika mycket att förstå grundläggande molekylära mekanismer för reumatiska sjukdomar som att på längden bidra till utveckling av nya behandlingar och diagnostiska analyser. Det är viktigt för att flera behandlingar med komplementhämmare har nu utvecklats  (som tex Avacopan för behandling av vaskulit) och vi behöver diagnostiska tester som identifierar patienter som sannolikt kommer att dra nytta av sådan behandling. Komplementbiomarkörer har länge använts i diagnostik och uppföljning av SLE och vårt mål nu är att förbättra dessa samt objektivt utvärdera vilka som fungerar bäst.