Ncf1-medierad oxidativ reglering av B-celler som ett nyckelsteg för utvecklingen av reumatoid artrit.

Rikard Holmdahl, Karolinska Institutet, 350000

Bakgrund och motivering

Ncf1 är en av de viktigaste generna som kontrollerar autoimmun sjukdom. Ncf1 styr produktionen av syreradikaler och tvärtemot en populära uppfattningen så är det brist på syreradikaler som orsakar autoimmun sjukdom i såväl möss som människor, t.ex. reumatoid artrit (RA). Vi har visat att syreradikaler från Ncf1 proteinet reglerar funktionen av B lymfocyter, som producerar antikroppar typiska för RA, exemplvis antikroppar mot citrullinerat protein. Vi vill nu förstå hur Ncf1 reglerar reumatoid artrit.

Syfte och mål

Med hjälp av helt unika genetiskt humaniserade musstammar har vi nyligen funnit att 1) ​​B-lymfocyter är grundligt reglerade av syreradikaler som produceras av Ncf1 och 2) att vissa typer av immunresponsgener (DRB1*0401) är avgörande för utvecklingen av artrit och bryter tolerans mot produktion av antikroppar mot citrullinerade proteiner (ACPA).

Vi föreslår att produktion av Ncf1-producerade syreradikaler i B-celler är nyckeln till att kontrollera immunologisk tolerans och kan därmed också vara förklaring till att RA utvecklas.

Metod

Vi planerar nu att undersöka denna hypotes med hjälp av våra nya humaniserade modeller för RA. Det har tagit många år att etablera och vi har nu funnit att de kan utveckla en sjukdom som är mycket lik RA, till skillnad från alla hittills kända djurmodeller. Bland annat utvecklar de alla de klassiska antikropparna som vi ser i RA. Dessa möss har de viktigaste generna för reumatoid artrit utbytta (DR4 /0401, 0402, 0405 allleler/, Ii, Ncf1, CD4, LAG3) så att de nu är humana. Vi kommer att isolera B celler som kan producera dessa antikroppar och kommer att undersöka om uttrycket av den variant av Ncf1 som är associerade med human sjukdomen kan bryta toleransen i dessa B celler så att de nu kan producera autoantikroppar och driva sjukdomen.

Betydelse för patienten

Vi har kunnat identifiera de viktigaste generna associerade med autoimmun artrit (motsvarar RA) i djurmodeller, vilka har direkt relevans för människan, och vi kommer nu med hjälp av dessa fynd försöka lösa gåtan hur B-cellstolerans bryts som är de första stegen mot att utveckla RA.

Resultaten från denna studie kommer sannolikt att kunna ge insikt i vad som orsakar och driver RA. Detta är en nödvändig förutsättning för att kunna utveckla ny tidig behandling som förebygger och helt botar från sjukdomen. I vår grupp gör vi det genom att utveckla ny diagnostik och ett vaccin mot reumatoid artrit.