NOX4 den första kandidatgenen för arthritis mutilans vid psoriasis

Isabel Tapia Paez, Karolinska Institutet, 115 000 kronor

Bakgrund och motivering

Psoriasis artrit mutilans (PAM) är den mest sällsynta och allvarligaste formen av psoriasis artrit (PsA). Den kliniska bilden kännetecknas av en aggressiv utveckling av missbildningar som förstör leder i fingrar och tår som blir korta och kraftlösa. I dagsläget finns det begränsad kunskap om PAM:s genetik och inga gener har upptäckts trots allvarliga konsekvenser. I detta arbete studerar vi den genetiska grunden för PAM i den unika nordiska PAM-kohorten som består av 61 välkarakteriserade patienter.

Syfte och mål

Vi har hittills med hjälp av genom-sekvensering identifierat tre mycket sällsynta variationer i NOX4 genen hos fyra PAM-patienter. Alla varianter är mycket ovanliga i populationen och In-silico analyser av dessa varianter visar att de kan vara mycket skadliga.

Vårt syfte är att studera NOX4 gen i samband med PAM. NOX4 är ett enzym som är konstant aktiv och utgör en viktig roll i differentieringen av osteoklastceller. Osteoklaster är flerkärniga celler som bryter ner ben. NOX4 har tidigare kopplats till kärlsjukdomar, inflammation och osteoporos.

Metod

Vi planerar att:

1. Använda funktionella analyser för att mäta produktionen av reaktiva syrearter, särskilt H 2O 2, som är produkten av NOX4. Jämföra dessa mätningar mellan patienter och kontroller

2. Utföra studier av genuttryck under differentiering till färdiga osteoklaster med celler från friska kontroller och PAM patienter med överdrivna benresorption.

3. Att använda cell modeller för att studera effekterna av de specifika mutationerna i NOX4 och i andra relaterade gener som beskrivs i detta projekt

4. Etablering av patienthärledda osteoklaster. Vi har etablerat protokollen i vårt laboratorium, vi har gjort försök med celler från en PAM-patient och planerar att följa upp med minst tre patienter till och ålders- och könsmatchade kontroller.

Betydelse för patienten 

Identifieringen av sjukdomsframkallande gener är av stor betydelse för utvecklingen av nya behandlingar. I det specifika fallet med PAM finns den liten kunskap om etiologin och om den genetiska risken för sjukdomen. Vår studie använder en unik kohort av patienter från Sverige, Danmark, Norge och Island. Styrkan i vår kohort motiverade oss att utföra en genetisk studie och preliminära data föreslår den första troliga kandidatgenen för PAM vilket är vägledande för vidare studier. Vi anser att vårt resultat kan hjälpa till att tidigt kunna upptäcka PAM vilket är av avgörande betydelse för patienter.