Tidig diagnostik och tidig behandling vid reumatisk sjukdom

Per-Johan Jakobsson, Karolinska Institutet, 250 000 kronor, 2-års anslag år 2/2023

Bakgrund och motivering

Etiologin och de patofysiologiska mekanismer vid systemis skleros (SSc) är till stor del okända. Delvis beror detta på att sjukdomen är en sällsynt sjukdom och därmed också tillgången till kohorter och provmaterial för forskning. På Karolinska har vi en välkarakteriserad forskningskohort  med  > 300 patienter där kliniska data och insamlade blod och urinprover finns tillgängliga för forskning. Detta möjliggör translationell forskning om SSc och dess etiologi.

Syfte och mål

Mikrosomalt prostaglandin E syntas (mPGES-1) utgör ett farmakologiskt målenzym för utvecklandet av nya antiinflammatoriska läkemedel. Vid hämning av mPGES-1 minskas PGE2 bildningen medan prostacyklinbildningen ökar. Därför tror vi att mPGES-1 och PGE2 signalvägen är del i de patofysiologiska mekanismerna bakom vaskulopatin vid Ssc. Vi vill även studera EndoPAT som verktyg för att utvärdera graden av vaskulopatin vid SSc och dess betydelse för vidare utveckling av sjukdomen. Vi vill även fortsätta stärka vår forskningskohort och vidare  förbereda oss på deltagande i olika kliniska studier om SSc.

Progress

Vi har analyserat prostaglandinprofilen i urin från patienter med SSc och jämfört med friska kontroller. Vi fann en ökad utsöndring av prostacyklin och PGE2 metaboliter i SSc. För att studera arakidonsyrakaskaden närmare vill vi utföra ex vivo helblodsförsök där helblod behandlas med LPS och prostaglandinbildningen mäts efter 24 timmar. Resultaten kommer ge oss kunskap om den totala kapaciteten att syntetisera prostaglandier vid SSc jämfört mot friska kontroller. Samtidigt kan vi mäta olika cytokiner som bildas. Vår Fas-II prövning vid SSc kunde inte påvisa effekt av GS-248 att förhindra antal Raynaud attacker. Dock stärker resultaten GS-248 som ett säkert och potent läkemedel att blockera inducerad PGE2 bildning. Längre och fler kliniska studier behövs.

Betydelse för patienten 

Vi tror att hämmare av mPGES-1 kommer att vara ett bättre alternativ än traditionella NSAID för behandling av inflammation vid reumatisk sjukdom. I det här programmet vill vi undersöka om mPGES-1 hämmare kan ha plats vid behandling av SSc och samtidigt studera sjukdomen för bättre förståelse av dess etiologi och vilka mekanismer som driver sjukdomen i dess olika faser. Hämmare av mPGES-1 bedöms vara kardiovaskulärt säkra, mycket potenta samt ha en gynnsam farmakokinetisk profil (bygger på resultat från Fas-1 och Fas-2 studier). Därför vill vi nu vidare undersöka mPGES-1 hämning hos patienter med reumatisk sjukdom inklusive SSc.