Uppkomst och funktion av ACPA: studier av orala bakteriers roll

Karin Lundberg, Karolinska Institutet, 130 000 kronor

Bakgrund och motivering

Majoriteten (ca 60-70%) av patienter med reumatoid artrit (RA) har autoantikroppar mot citrullinerade proteiner (s.k. ACPA). Förekomst av ACPA kopplas till destruktiv sjukdom, riskgener, rökning och parodontit (PD), men de underliggande mekanismerna är inte klarlagda. PD orsakas av orala bakterier, där Porphyromonas gingivalis (Pg) är drivande. Då Pg har en unik förmåga att citrullinera proteiner är vår hypotes att Pg/PD är involverade i ACPA-produktionen och utvecklingen av RA.

Syfte och mål

Det övergripande syftet med min forskning är att undersöka om det finns ett orsakssamband mellan bakterier som orsakar parodontit och utveckling av autoimmunitet kopplad till RA.

Vi kommer att undersöka: om Pg/PD associerar med specifika autoantikroppar; om anti-Pg antikroppar kan vara en prediktiv biomarkör för RA och/eller behandlingssvar; om autoantikroppar kan produceras i den gingivala vävnaden; om autoantikroppar i RA korsreagerar med Pg eller andra bakterier; om RA-autoantikroppar kan orsaka/driva parodontit experimentellt; om Pg/PD i kombination med RA-autoantikroppar kan orsaka artrit experimentellt.

Metod

Registerlänkning där PD-status från Tandhälsoregistret kopplas till antikroppsdata, riskgener, information om rökning, ålder och kön hos >3000 RA patienter och kontroller.

Analys av anti-Pg antikroppar i förhållande till autoantikroppar i RA/PD kohorter (ParoKrank, PerioGene North, TwinGene, RISK-RA; >2000 blodprover), samt före/efter behandling (NordStar: 4 behandlingsarmar; 712 blodprover).

Produktion av monoklonala antikroppar från gingivala B celler, för studier av:(i) reaktivitet mot autoantigen och mikrober; (ii) potentiella patogena effekter in vitro (celler) och in vivo (djurmodeller); (iii) fenotypisk karaktärisering av B celler som binder citrullinerade Pg epitoper hos RA/PD patienter.

Betydelsen för patienten

Det aktuella forskningsprojektet har potential att ta reda på om orala bakterier är direkt kopplade till utvecklingen av ACPA+ RA, samt klargöra de underliggande molekylära mekanismerna. Den här kunskapen kan komma att ligga till grund för utvecklingen av nya läkemedel, samt ett pre-kliniskt arbete med den orala hälsan i fokus. Eftersom den orala hälsan är förändringsbar, och parodontit – en av världens vanligaste inflammatoriska sjukdomar – kan behandlas aktivt, skulle vi genom att eliminera farliga orala bakterier potentiellt kunna sakta ner eller t.o.m. förhindra utvecklingen av RA.